兴趣方向
兴趣领域
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利用HIV模型探索保护性HLA（人源MHC）与非保护性HLA在抗原递呈中的差异。
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抗原递呈分子MHC 介导的肿瘤免疫（Neoantigen）与病毒免疫（RNA病毒）。
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T细胞受体（TCR）对病毒突变体交叉识别的分子机制。
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基于MHC-TCR介导的T 细胞免疫相关的肿瘤/病毒疫苗研究。
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病毒膜表面蛋白特异性高效中和抗体的结构与功能研究。
- 小分子药物（包括肽段）与靶点蛋白的相互作用。
论文选析
小分子药物靶点鉴定
特拉唑嗪（terazosin）, 作为α-1肾上腺素受体拮抗剂，用于治疗前列腺相关疾病。我们的研究发现，在啮齿类动物败血症模型中，特拉唑嗪可以抑制细胞凋亡。为探索特拉唑嗪的作用机制，通过pull down实验结合质谱鉴定，我们发现特拉唑嗪新靶点——磷酸甘油酸激酶 (phosphoglycerate kinase 1, Pgk1)。通过x-ray晶体衍射技术，获得高分辨率的terazonsin/Pgk1复合物结构。通过对比分析Pgk1与其天然底物的复合物结构，我们提出特拉唑嗪调控Pgk1活性的机制，并通过酶活性实验、细胞实验、生物物理实验加以验证。
Li X. et al. Nat Chem Biol., 2015 (PDB: 4O33 and 4O3E)
T淋巴细胞发育过程中的TCRβ选择
Li X. et al. Science, 2020 (PDB: 6WL2, 6WL3, and 6WL4)
自我区分是T淋巴细胞在胸腺发育过程中的一个关键但并不确定的过程，它需要大量的pre-T细胞受体（preTCRs）和 T细胞受体TCRαβ。使用X射线晶体学，我们揭示了preTCR如何使用其单个可变域（Vβ）的凹面β-折叠拓扑性地“水平”地抓住凸出的MHC α2-螺旋。相比之下，TCRαβ则是使其配对的Vα/Vβ结构域的六个互补决定区（CDR）头对头地与MHC分子（pMHCs）“垂直”结合。 preTCR的拓扑性水平结合模式实现其CDR3β“探测”pMHC抗原肽C末段的抗原特征，从而建立随后的TCRαβ典型的“头对头”式的抗原识别。 “水平”结合模型将种系编码的CDR1β–和CDR2β排除在pMHC的结合面之外，从而在TCR介导的选择优化之前拓宽了β链库的多样性。因此，一个亚基实现相继调节相关多组分受体的识别。
HIV逃逸T细胞免疫机制
Li, X., et al. Cell Mol Immunol, 2017 (PDB: 5V5L)
主要组织相容性复合体MHC-I 所递呈的抗原肽通常在8-13个氨基酸，经典的结合模式中，抗原肽的N端氨基酸残基自由氨基被锚定在抗原结合沟槽内，侧链则暴露在抗原结合沟槽外，而抗原肽的C端氨基酸残基则是侧链被锚定在抗原结合沟槽内部，自由羧基暴露在抗原结合沟槽外部。我们在研究艾滋病毒Gag蛋白产生的抗原肽 TW10 (TSTLQEQIGW) 以及突变体TW10-T3N (TSTLQEQIGW)时发现，两者均可被HLA-B*5801分子所递呈。令人惊讶的是, TW10 N端氨基酸残基并非通过氨基而是通过侧链被锚定在抗原结合沟槽中。而TW10-T3N则依然是经典的结合模式。与此同时，我们可以看到病毒蛋白单一氨基酸的突变就有可能会引起抗原肽整体构象的显著性变化，并导致原先可以识别抗原的T细胞受体（TCR）无法再识别HIV突变后的被感染细胞。
激酶信号传导的起始
Xu S., Li X. et al. Cell Discov., 2018
我们的研究发现，黏着斑激酶（FAK, focal adhesion kinase）的靶定结构域FAT在水溶性环境中存在两种形式，一种是单体，另一种是二聚体。通过凝胶排阻实验可以看出无论如何纯化，FAT蛋白在色谱图中都存在两个峰，前峰为二聚体，后峰为单体。 晶体结构显示，FAT的单体是一个4 螺旋捆绑结构，然而，其中一个螺旋存在一定的摇摆性，可以在两个FAT间实现互换形成二聚体。由于FAT在黏着斑激酶的信号传导中起到非常重要的作用，因而FAT的界面是一个潜在的药物靶点。